机械瓣膜置换术后稳定期华法林抗凝治疗质量评 - 心血管外科杂志(电子版)杂志社投稿

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机械瓣膜置换术后稳定期华法林抗凝治疗质量评

作者:

关键词:

摘要：

机械瓣膜置换术后稳定期患者可进行抗凝相关基因检测。

任荣1，钱永军1，黄云2，李涛1，肖锡俊1

1. 四川大学华西医院心脏大血管外科国家老年疾病临床医学研究中心(成都 )

2. 自贡市第四人民医院胸心外科(四川自贡 )

通信作者:肖锡俊

关键词:机械瓣膜置换;抗凝治疗质量;治疗范围时间;华法林敏感;华法林抵抗;基因;剂量预测

引用本文:任荣, 钱永军, 黄云, 李涛, 肖锡俊. 机械瓣膜置换术后稳定期华法林抗凝治疗质量评价及其基因学研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(7): 681-687. doi: 10.7507/1007-4848.

摘要

目的评价机械瓣膜置换手术后稳定期患者的华法林抗凝治疗质量，观察复方丹参片对机械瓣膜置换术后患者华法林抗凝治疗效果的影响，VKORC1、CYP2C9 及 CYP4F2 的基因多态性对机械瓣膜置换术患者术后稳定期华法林敏感及华法林抵抗的影响。方法 2011 年 7 月至 2014 年 2 月在门诊随访时登记我们所施行的机械瓣膜置换手术后≥6 个月的患者 1 831 例，记录患者基本临床资料。抗凝治疗采用目标国际标准化比值(INR，1.6~2.2)及以每周为单位的华法林剂量调整策略。筛选 46 例需加用复方丹参片的患者，记录服用复方丹参片前后 INR 检测值并比较其差异。将本研究纳入患者按华法林服用剂量的百分位数进行分组，即华法林敏感患者、对照患者、华法林抵抗患者，筛选其中 101 例患者，采用 TIANGEN Blood DNA Kit 血液基因组 DNA 提取试剂盒提取样本，以聚合酶链限制性片段-长度多态性分析法(PCR-RELP)测定患者基因型。检测的基因位点为:CYP4F2:rsC>T 位点;VKORC1:1639G>A 位点;VKORC1:1173C>T 位点;CYP2C9*2:rsC>T 位点;CYP2C9*3:1061A>C 位点。结果 (1)本研究观察期间内所纳入患者目标 INR 范围治疗范围时间(time in therapeutic range，TTR)和治疗范围时间分数(fraction of time in therapeutic range，FTTR)分别为 27.2%、49.4%，可接受 INR 范围内的 TTR 和 FTTR 分别为 34.2%、63.4%。(2)加用复方丹参片的患者在加用前及加用后，INR 检测值分别为 1.、1.，差异有统计学意义(P<0.05)。(3)基因检测患者共 101 例，其中 VKORC1:1173C>T 基因位点中 C/T 构成比在华法林敏感、对比及华法林抵抗患者中依次升高，而 CYP2C9*3:1061A>C 基因位点中 C/T 的等位基因位点构成比依次降低。CYP4F2 基因、VKORC1639 基因、CYP2C9*2 基因位点无差异。(4)国际华法林临床药理协会(IWPC) 模型预测服用华法林剂量仅与华法林敏感患者实际服用华法林剂量吻合。结论机械瓣膜置换术后稳定期患者相对较低的 TTR 及 FTTR 是可以接受的。在合适的情况下，患者加用复方丹参片有益。VKORC1:1173C>T 位点及 CYP2C9*3:1061A>C 位点的突变是机械瓣膜置换术后稳定期华法林剂量敏感及华法林抵抗的主要药物基因学因素。

正文

华法林抗凝治疗效果评价的最佳方式是记录与抗凝治疗有关并发症的确切数量[1]，然而机械瓣膜置换手术 6 个月后患者的抗凝治疗有关并发症发生率相对较低，此时的抗凝相关并发症研究需要巨大的患者样本量[2-3]。因此目前国外多采用治疗范围时间(time in therapeutic range ，TTR)及治疗范围时间分数(fraction of time in therapeutic range，FTTR)评价华法林抗凝治疗的质量，但这些研究均存在着观察评估时间较短的问题[4-6]。本研究采用了 TTR 和 FTTR 评价我们所施行的机械瓣膜置换手术患者术后较长期的抗凝治疗质量。华法林抗凝治疗的安全范围窄，且其吸收及代谢受基因、食物、药物以及肝功能等多因素影响[7-8]。患者达到抗凝治疗要求所需的华法林剂量个体差异大[9-10]。复方丹参片是具有活血化淤的中成药。有研究显示它除本身能发挥抗凝作用外，还能增强华法林的抗凝效果，且作用平缓温和[11]。既往研究将抗凝治疗患者需服用明显较低华法林剂量的现象定义为华法林敏感(warfarin sensitivity)[12-13]，而服用明显较高华法林剂量的现象则定义为华法林抵抗(warfarin resistance)[14]。国内外研究显示多个基因位点的多态性影响患者华法林起始及维持剂量，包括 CYP4F2、VKORC1 和 CYP2C9，但结果不一致[15-17]。因此目前尚不十分清楚导致华法林敏感或华法林抵抗的基因学基础。

1 资料与方法

1.1 临床资料和分组

(1)在 2011 年 7 月至 2014 年 2 月共 32 个月的门诊随访期间连续登记了我们所施行的机械瓣膜置换手术后的 1 831 例患者。记录患者姓名、性别、年龄、身高、体重、手术日期、出院日期、手术方式、INR 监测值、INR 检测时间，门诊复查时每周的华法林服用剂量、门诊复查后要求的每周华法林服用剂量、是否存在与抗凝治疗有关的血栓形成、栓塞及出血情况。(2)本研究中患者国际标准化比值(international normalized ratio，INR)在可接受范围低限时采用华法林联合复方丹参片抗凝，并评估其疗效。纳入患者中筛选需加用复方丹参片患者共 46 例， INR 检测次数为 92 次，前后 2 次检测间隔时间为 2 个月。这些患者口服华法林剂量为 9.375~44.375 mg/周。(3)本研究患者按华法林服用剂量百分位数进行分组，将华法林服用剂量百分位数≤10% 的患者定义为华法林敏感(≤13.5 mg/周)，即华法林低剂量组;将华法林服用剂量百分位数≥90% 的患者定义为华法林抵抗(≥31.25/周)，即高剂量组;而将华法林服用剂量百分位数 45%~55% 的患者作为对照(17.5~23.75 mg/周)，即中等剂量组。筛选其中 101 例患者进行基因检测。

文章来源：《心血管外科杂志(电子版)》网址: http://www.xxgwkzz.cn/zonghexinwen/2020/0827/431.html