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心律失常研究及治疗新理念
作者:网站采编关键词:
摘要：心脏生物起搏将是解决严重缓慢性心律失常最具前景的方法! 张杨杨1, 2，李涛3，钱永军3 1. 同济大学医学院东方医院 心血管外科(上海 ) 2. 中国教育部心律失常重点实验室(上海 ) 3. 国家
心脏生物起搏将是解决严重缓慢性心律失常最具前景的方法!
张杨杨1, 2，李涛3，钱永军3
1. 同济大学医学院东方医院 心血管外科(上海 )
2. 中国教育部心律失常重点实验室(上海 )
3. 国家老年疾病临床医学研究中心 四川大学华西医院 心脏大血管外科(成都 )
引用本文:张杨杨, 李涛, 钱永军. 心律失常研究及治疗新理念. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(3): 203-205. doi: 10.7507/1007-4848.
正文
心律失常(arrhythmia)是最常见的疾病之一，严重危害着人类的健康，是多种心脏或者非心脏疾病的死因，临床死亡几乎无一例外地以心脏骤停(心室扑动、心室颤动、心脏电机械分离或者心室停顿等致命性心律失常)而告终[1]。由于心律失常机制还不清楚，其治疗依然是心脏病领域的最严峻挑战之一，心律失常的发生、预警和干预是心脏病领域的重大科学问题。
离子通道病曾经被认为是心律失常的主要发病机制，故目前临床药物治疗主要是靶向离子通道治疗[2]。但是，多年来的研究和临床观察表明靶向离子通道的抗心律失常药物治疗存在有效率不高、副反应明显甚至可以诱发新的心律失常等弊端。以射频消融为主导的外科治疗也存在术后复发率高的缺陷。因此，寻找心律失常的关键发生机制和新的有效干预靶点成为心律失常治疗的方向。
1 细胞物流系统与心律失常
细胞内分子、能量和信息的定向输送系统称为细胞物流系统(cellular logistics，CL)。它们由微管、囊泡、内质网、内小体系统以及分子运输马达与适配体等构成。生理状态下细胞物流系统是高度协调、相互促进和相互调节，其稳态是由细胞内多种蛋白分子的正确走向、靶向、定位以及稳态决定的，一旦失衡将导致细胞和器官功能障碍。比如作为"运输轨道"的微管是一种具有极性的细胞骨架，处于聚合与解聚的动态平衡之中，一旦失衡就会导致各种心脏疾病。研究[3-4]发现运用微管稳定剂可阻止微管解聚，减少缺血性心律失常的发生。
内小体系统主要负责膜表面分子的转运以及循环利用，而在循环利用过程中需要一种载体的参与，即分选蛋白。若分选蛋白发生缺陷，将导致循环利用过程发生障碍。其中分选微管连接蛋白(sorting nexin 17，SNX17)是细胞内的一种分选蛋白，参与多种细胞膜蛋白在细胞内的选择并将其转运到特定细胞器。SNX17 与低密度脂蛋白受体相关蛋白 1(LRP1)结合可介导其经过细胞内的转运，重新利用到细胞膜上[5]。SNX17 可显著增加致命性心律失常的易感性，这是由于分选蛋白影响细胞膜表面某个特定离子通道的代谢和构成造成的。
低密度脂蛋白受体相关蛋白 6(low-density lipoprotein receptor-related protein 6，LRP6)在典型的 Wnt/β-catenin 信号通路中是一种 Wnt 供受体，最近的研究发现，LRP6 也是一种用于心脏缝隙连接组件的脚手架蛋白。LRP6 空间上受制于润盘以及 Cx43 蛋白的缝隙连接。LRP6 缺陷可破坏 Cx43 缝隙连接的形成，从而损害细胞与细胞之间的耦合作用。条件性敲除 LRP6 可增加室性心律失常或心室纤维颤动(75%)以及心脏性猝死(50%)的易感性。这说明 LRP6 在细胞内蛋白质运输中起着独特的平台作用，敲除心脏 LRP6 导致 Cx43 的明显下调，从而诱发致死性心律失常[6]。
急性缺血性心律失常导致了 80% 的心源性猝死，这类心律失常主要是由离子通道的肌纤维膜功能障碍和重塑引起。GTP 酶的发动蛋白-2(dynamin-2，DNM2)在心肌细胞中介导离子通道膜的转运和重塑。心肌细胞 DNM2 下调通过改变 Na+和 K+通道逆向运行可导致动作电位的变化以及心律失常的发生。研究表明，心律失常发生的严重程度和发生率正相关于 DNM2 表达[7]。另外，通过抑制 DNM2 的表达可使各种心律失常(从室性早搏到心室颤动)发生率和严重程度明显下降。
2 亚细胞器的稳态和心律失常
亚细胞器的稳态和心律失常有密切联系，高度分化的心肌细胞，其亚细胞器有以下的特点:大量线粒体(>30%)，丰富的 T 小管系统，内质网特化为肌浆网，亚细胞器间功能偶联，亚细胞器网络控制肌膜通道功能。
线粒体是细胞内一种重要的细胞器，生物体内 90% 以上的三磷酸腺苷(ATP)是由线粒体产生。线粒体功能障碍严重影响心肌细胞能量代谢，在各种心脏疾病中占重要位置。其中线粒体外膜转位酶复合体(TSPO)，在细胞呼吸、细胞凋亡、细胞生长和增殖以及钙流动等方面起着不可或缺的作用。 TSPO 活性与心律失常的发生明显相关，TSPO 活性急剧增加与缺血性心室颤动的发生率呈正相关[3]。而在慢性间歇性低压低氧缺血过程中可保持 TSPO 的活性，介导其抗心律失常的效应。一项体外缺血性心室颤动模型的研究发现，TSPO 活性爆发式的升高是心室颤动发生的根本原因，激动或抑制 TSPO 可导致心室颤动的发生呈现"全"或"无"现象。另外，在不同类型的心房颤动发生机制的动物模型中，阻断 TSPO 可大幅度降低心房颤动的发生。因此，TSPO 可能是心律失常治疗的关键靶点之一。
文章来源：《心血管外科杂志(电子版)》 网址: http://www.xxgwkzz.cn/zonghexinwen/2020/0718/389.html